EVALUATION DE LEUR ROLE CHEZ L’HOMME DANS LES CANCERS ASSOCIES A L’ALIMENTATION

Les causes du cancer chez l’homme, bien que nombreuses et variées, peuvent en gros être classées en 4 catégories : le mode de vie, la profession, l’induction par des moyens médicaux (causes dites iatrogènes) et les causes inconnues (dites cryptogénétiques).

Les cancers survenant du fait de facteurs professionnels touchent une variété de tissus, mais représentent probablement moins de 5% de tous les cas. Les cancers iatrogènes, provenant d’une exposition à des radiations ou à des médicaments, affectent aussi un grand nombre de tissus, mais là encore, ne rendent compte que d’un très faible pourcentage de l’incidence totale. Les cancers ayant une origine cryptogénétique sont très probablement dus à des virus, en particulier certaine forme de leucémies, lymphomes, sarcomes, et cancers du col de l’utérus. La majorité des cancers humains, entre 70 et 80%, sont liés au mode de vie, et particulièrement avec 2 facteurs : le tabac et l’alimentation. Le tabagisme est impliqué dans environ 30% de tous les cancers, principalement les tumeurs des poumons, mais aussi du pancréas, de la vessie, des reins, de la cavité buccale et de l’œsophage. Mais c’est l’alimentation qui rend compte à elle seule de la majorité des cancers, avec 35 à 45 % de tous les cas.

Réaliser qu’une proportion notable des cancers chez l’homme était associée à l ’alimentation a conduit à un effort considérable pour identifier et quantifier les agents responsables. Le développement d’essais rapides de génotoxicité a permis de passer en revue divers composants alimentaires, et un certain nombre d’éléments ont été identifiés comme des agents potentiels. Les facteurs d’alimentation les plus liés au cancer sont l’excès de matières grasses, l’insuffisance en fibres, la consommation de viandes bien cuites, l’absorption de nitrates ou de nitrites, l’insuffisance en vitamine C, l’alcool et les mycotoxines.

Les éléments génotoxiques de l’alimentation, soit proviennent de sources naturelles (mycotoxines, hydrazines, certains alcaloïdes et flavonoïdes, contaminants tels que pesticides et solvants, ...), soit sont produits au cours de la préparation de la nourriture. Cette dernière catégorie comprend un grand nombre de génotoxiques chimiques parmi lesquels les nitrosamines, les hydrocarbures aromatiques polycycliques, et les amines hétérocycliques (AH). Notre groupe s’est particulièrement intéressé aux AH qui, du fait de leur extrême génotoxicité au cours des tests de mutagenèse, et du fait des quantités présentes dans les aliments carnés cuits, sont les produits qui contribuent le plus aux capacités mutagènes des aliments préparés à base de viande.

Les amines mutagènes formées dans les aliments cuits comprennent une vingtaine de composés chimiques ; tous ont une structure hétérocyclique caractéristique et une fonction amine exocyclique. Elles se répartissent en plusieurs groupes chimiques et ne se forment que lorsque les aliments sont cuits, particulièrement la viande rouge et les produits contenant de la viande. Les AH formées à haute température (> 300°) sont dites mutagènes pyrolytiques et celles formées à moins haute température (< 300°) sont dites mutagènes thermiques. L’analyse des aliments cuits montre que ces composés, et particulièrement les mutagènes thermiques, sont produits en quantité de l’ordre du nanogramme par gramme (parties par milliard).

A l’origine, la formation des AH dans la nourriture fut confirmée par des techniques d’isolation, purification et détermination chimique ; il fut montré que 3 mutagènes thermiques (dénommés : MeIQx, Di-MeIQx, PhiP) rendaient compte ensemble d’environ 60% du potentiel mutagène de la viande de boeuf cuite. Nous avons mis au point des techniques de détection spécifiques et très sensibles de ces produits (basées sur la spectrométrie de masse et la chromatographie gazeuse) que nous avons appliquées à divers produits alimentaires : aucun des 3 mutagènes ne peut être détecté dans la viande crue, mais les 3 sont présents en parties par milliard dans la viande cuite, et les taux de mutagènes présents dépendent en général de la température, de la durée et de la méthode de cuisson.

La formation des AH peut être reproduite lors de réactions impliquant un mélange d’acides aminés, d’hydrates de carbones, et de créatine ou de créatinine. On a suggéré que le mécanisme de leur production fait intervenir au départ la réaction de Maillard (entre sucres de type hexoses et acides aminés), conduisant à des produits de dégradation (dits de Strecker) tels que pyridines et pyrazines, lesquels réagissent ensuite avec la créatinine (formée à partir de la créatine) pour former divers types d’AH.

Bien que l’exposition aux AH dure toute la vie, on estime de 0,1 à 10 microgrammes seulement la quantité journalière d'AH rencontrée, ce qui rend leur détection dans le plasma extrêmement difficile. Les études chez l’animal ont montré, et ce quel que soit le mode d’administration, que les AH sont presque totalement biodisponibles et sujettes avant excrétion à une métabolisation importante. Environ 30% de la dose administrée passe dans les urines, mais seul un faible pourcentage est excrété sous forme amine inchangée, ce qui confirme le fait que les AH sont très largement absorbées et biodisponibles. En plus de 100 occasions différentes, nous avons étudié des volontaires humains recevant des repas standardisés composés de viande de boeuf frite ; les repas contenaient des quantités variables d’AH, de 250 à 7500 nanogrammes, mesurées par chromatographie gazeuse et spectrographie de masse ; ces études ont montré, de façon régulière et reproductible, qu’environ 2% des MeIQx ingérées et 1% des PhiP ingérées étaient excrétées dans les urines, dans les 24 heures suivant le repas.

Nos expériences montrent donc, aussi bien chez l’animal que chez l’homme, que les produits de type MeIQx et PhIP sont largement métabolisés avant leur excrétion.

Compte tenu du fait que les données obtenues sur l’animal ne reflètent pas toujours ce qui est observé chez l’homme, ces études montrent combien il est important, à chaque fois que cela est possible, d’évaluer chez l’être humain le devenir des carcinogènes alimentaires tels que les AH. Au cours de ces dernières années, nous-mêmes et d’autres avons montré que l’exposition aux AH chez l’homme se situe autour de 0,1 à 10 microgramme par personne et par jour, que ces composés sont biodisponibles, qu’il y a de fortes preuves de leur importante activation métabolique, et que le foie et le côlon peuvent de plus catalyser l’estérification des AH en d’ultimes métabolites génotoxiques. Des études épidémiologiques ont ainsi montré que l’accroissement du risque relatif de développer un cancer colorectal est associé à la combinaison d’un taux élevé d’une certaine enzyme produite normalement par le foie (dite « CYP1A2 »), d’un phénotype particulier (dit « acétyleur rapide NAT2 »), et d’un régime alimentaire riche en viandes et poissons bien cuits. Indirectement, de telles observations constituent de fortes preuves qu’il existe une relation de nature biologique entre l’exposition aux AH et les tumeurs liées à l’alimentation telles que les cancers colorectaux. Le principal objectif pour le futur est donc d’explorer tout ce qui se rapporte aux pouvoirs mutagène et carcinogène des AH, particulièrement ce qui concerne les changements génétiques associés aux mutations de gènes sensibles, dans la genèse des cancers colorectaux et autres tumeurs liées à l’alimentation.

Extrait de :
N. J. GOODERHAM et al.
« Heterocyclic amines : evaluation of their role in diet associated human cancer »
British Journal of Clinical Pharmacology, 1996, n° 42, pp 91-98.